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胰腺癌的症状与治疗

 

病概述

胰腺癌最早由Mondiare及Battersdy叙述。1888年Bard和Pis在文献上做了临床报告。1935年,美国著名外科学家Whipple首先报告胰、十二指肠切除术成功,从而确立了手术治疗胰、十二指肠和壶腹部恶性肿瘤的方式。1943年,Rockeg首先实行了全胰切除术。国内余文光于1954年首先报告胰头十二指肠切除的病例。近年来,胰腺癌的发病率逐年上升,在美国1988年发病率为9.0/10万,男:女为1.3:1。多见于45岁以上者。瑞典发病率较高,为125/10万,并且在过去20年里保持不变。英国和挪威各增加了l倍。70年代与60年代相比,加拿大、丹麦和波兰的标化发病率增加了50%以上。在我国,胰腺癌已成为我国人口死亡的十大恶性肿瘤之一。北京协和医院近年来收住院的胰腺癌病人比50年代增加了5~6倍。而且据北京地区7家医院354例病例分析,病人中41~70岁者占80%,近年来,年轻的胰腺癌病人也较10年前有明显增加的趋势,而且恶性度更高,预后更差。就胰腺癌的发生部位而言,仍以胰头部位最多见,约占70%左右,胰体次之,胰尾部更次之,有的头体尾部均有,属于弥漫性病变或多中心性病变。

病因病理

胰腺癌是一种工业化地区的疾病,在美国黑人男性中其发病率为十万分之十五点二,而在匈牙利、尼日利亚和印度,发病率最低,仅为十万分之一点五,相差十倍。波利尼西亚男性,包括复威夷本地人和新西兰毛利人的发病率也很高。日本人的发病率在1960年为十万分之一点八,到1985年上升为十万分之五点二。

研究证实吸烟者的危险性与其吸烟程度成正比。对戒烟10年到15年的人,其危险性与终生不吸烟者相近。吸雪茄、卷烟、烟斗和咀嚼烟草者在危险性方面无差异。

对胰腺癌的地理区域分布的研究,如对移居者的研究,充分说明环境因素,如饮食的致癌作用。动物实验证明高脂肪饮食与胰腺癌的发展有关。其他如肉类和高热卡饮食,特别是高碳水化合物,奶制品和海洋食物也是有关因素。而饮食结构中高纤维、水果和新鲜蔬菜的人群患胰腺癌较少。虽然饮用咖啡因酒精类饮料被认为是正在增长的危险因素,但是也有很多研究不支持这种观点。

同样,许多研究也不支持糖尿病和胰腺癌之间的相关性,虽然有一些前瞻性研究显示糖尿病人患胰腺癌的危险性比其他人高4倍。近年来人们发现在胰腺癌确认前数月往往有糖尿病发作,这一发现可能提醒医生们对无糖尿病家庭史的中年病人要考虑早期胰腺癌的可能性。与胰腺癌有关的职业是与化学物质和金属接触的工作,有研究者认为在与β-萘胺和苯有关的工厂中工作的男性有患胰腺癌的高危险性。

胰腺癌的遗传因素尚未被明确证实,但也有家庭发病的报告。近期的研究认为近亲中有恶性胰腺肿瘤者的患病危险性较高。

40岁以下的人患胰腺癌极少,平均患病年龄为63岁,男性略高于女性。胰腺癌的死亡率几乎与发病率一致,5年生存率很低,并且几乎都接受过手术治疗。未接受治疗的胰腺癌病人的生存期约4个月,接受旁路手术治疗的病人生存期约7个月,切除手术后病人一般能生存16个月。根据最新的统计,20%的病人生存期为1年,3%的病人生存期为5年。

用大鼠(重氮乙酰丝氨酸)、叙利亚仓鼠(N-亚硝基双[2-氧丙烷基]胺或胺BOP)以及豚鼠(甲基亚硝基脲)复制的啮齿动物胰腺癌模型已成功。亚硝基复合物是对啮齿动物最有效的致癌物。食物中含大量饱和脂肪可促进实验大鼠形成癌。缩胆囊素(CCK)或其类似物蛙皮缩胆囊肽(cerulein)可刺激实验动物体内外分泌胰腺生长。推测可能正是因为CCK的释放,所以饮食中富含黄豆粉和胰蛋白酶抑制剂可促使大鼠形成癌。CCK和肠促胰液肽一起可以刺激致癌物质导致胰腺癌。近来的实验将一种人造的CCK受体拮抗剂在胰腺新生物形成前注入大鼠体内,证明可以阻止重氮乙酰丝氨酸的作用。然而,这种拮抗剂在临床的运用还需进一步研究。洛伐他汀(Lovastatin)---一种降低胆固醇的药物,在体外实验中可以抑制胰腺癌的生长。

临床表现

胰腺癌常见的临床特征有体重减轻、腹痛和黄疸。体重减轻是一种非特异性的症状,通常是渐进性的,在确认胰腺癌数月前即开始发生。65%~80%的病人有腹痛,常于夜间更为严重。平卧位和坐位可使疼痛加重。疼痛常常模糊不清,难以言明,这种情况往往延误诊断。

黄疸是第三位最常见的症状,许多病人出现较晚。黄疸通常是进行性加重的,但也有呈自然波动状态的。对邻近总胆管的小的胰腺癌的病人,黄疸可为唯一的临床表现。因此,对这种难以解释的黄疸应仔细评估。往往这类肿瘤较易于切除。黄疸常伴有上臂、小腿和腹部的烦人的瘙痒,特别在夜间加重。瘙痒与皮肤胆盐潴留有关。因为皮肤中胆盐水平与瘙痒程度的关系比血清胆红素的水平更加密切。还有另外的说法,即胆盐促进了周围细胞中蛋白酶的释放,而这些蛋白酶可以引起瘙痒,然而不是所有的病人都主诉瘙痒。偶尔可能见到瘙痒出现在临床上黄疸发生之前。尽管无痛性黄疸仍被错误宣布为胰腺癌病人的特有症状,但实际上有这种表现的病人仅是一种例外。

胰腺癌的非特异性体征和症状包括厌食,上行性胆管炎,以及排便习惯的改变(便秘,腹泻,吸收不良,胃胀气,或肠胀气)。糖尿病可伴随发作。由于胃、幽门或十二指肠直接受到侵害,或是由于胃功能的紊乱,可并发胃排空障碍的症状。通常与肺癌相关的转移性的血栓性静脉炎(Trousseau体征)也可能是胰腺癌的早期体征。中年人可出现忧郁症、疑虑病和癔病,一般认为是由胰腺癌引起。在胰腺癌病人中偶尔也可见以抑郁症状为主的精神症状。这种有精神症状的病人半数以上其精神症状比重比生理体征和症状的出现早6个月。正是由于有许多非特异性的和模糊的体征和症状,所以胰腺癌的早期诊断十分困难,医生必须保持高度的警惕。

化验检查

(一)实验室检查 血清胆红素明显升高,有时可超过342μmol/L,其中以直接胆红素升高为主。血碱性磷酸酶值升高亦很显著。尿胆红素试验呈阳性或强阳性。血淀粉酶测定,在少数早期胰腺癌,因胰管梗阻可有一过性升高;后期胰腺组织萎缩,血淀粉酶值不会有变化。胰腺癌患者可能有空腹血糖升高,糖耐量试验阳性率高。癌胚抗原(CEA)测定,约70%胰腺癌患者可升高,但亦无特异性。消化道癌相关抗原CA19-9被认为是诊断胰腺癌的指标。

(二)B超 胰腺癌的直接影像可见到低回声的肿瘤,间接的所见往往成为发现小胰癌的线索,如扩张的胰管、胆管等。除主胰管外,还要仔细观察胰管的分支。有些小胰癌可首先引起胰管分支的局限性扩张,如钩突部胰管扩张。超声内镜因超声探头仅隔胃、十二指肠壁对胰腺体尾和头部扫描,不受胃肠道气体干扰。所以,可清晰地描出胰内结构,发现早期病变。

(三)CT扫描 CT扫描可以显示胰腺肿块的正确位置、大小及其与周围血管的关系,但<2cm的胰腺肿块约l//3不能发现影像学改变,除费用昂贵的因素外。CT扫描应该列为目前诊断胰腺癌的主要方法。胰腺癌的CT图像为:①胰腺肿块呈普遍性或局限性肿块。肿块中心可有不规则的轮廓模糊的低密度区,若低密度区较大,可为肿瘤坏死或液化表现;②癌肿侵入或压迫胆管或胰管时可使其扩张;③癌肿可侵及胰背脂肪层及包绕肠系膜上血管或下腔静脉。

(四)磁共振成像(MRl) MRI可显示胰腺轮廓异常,根据T1加权像的信号高低,可以判断早期局部侵犯和转移,对判断胰腺癌,尤其是局限在胰腺内的小胰癌以及有无胰周扩散和血管侵犯方面MRI优于CT扫描,是胰腺癌手术前预测的较好方法。但价格昂贵。

(五)内镜逆行胰胆管造影(ERCP) ERCP能同时显示胰管、胆管和壶腹部,对不明原因的阻塞性黄疸很有价值,此外还能直接观察十二指肠乳头,并收集胰液作细胞学检查。但在已有阻塞性黄疸的情况下作ERCP有引发胆道感染的危险,应控制好注入造影剂的数量、速度和压力。胰腺癌的ERCP影像所见为:①主胰管不规则性狭窄,梗阻,其末端呈鼠尾状截断影;②主胰管侧支破坏、断裂、稀疏和移位;③造影剂外溢入肿瘤区;④胆总管可有包绕狭窄和梗阻表现,如同时有胰管的狭窄和梗阻,则呈“双管征”。

(六)胃肠钡餐检查(GI) 常见的GI对胰腺癌的诊断价值有限。在胰头癌晚期可有十二指肠圈扩大,或十二指肠呈反“3”形改变。低张GI检查使十二指肠平滑肌松弛,蠕动减少从而利于观察十二指肠粘膜的变化,如纹理紊乱、粘膜中断、壁僵硬等。

(七)细胞学检查 目前多主张术前在B超或CT引导下经皮细针穿刺抽吸胰腺肿块作细胞学检查,对胰腺癌有很高的诊断价值,是一种简单、安全而有效的方法。其主要诊断作用在于晚期不能手术病人,可以明确诊断。细针穿刺细胞学检查也可以在术中应用,并可代替胰腺活检,从而避免因活检引起出血、胰瘘、急性胰腺炎等并发症发生。四、胰腺癌的早期诊断关于胰腺癌的早期发现、早期诊断一直是人们探索力求解决的问题,作者认为对此应做好以下几方面的工作。

诊断和鉴别

胰腺癌的诊断,特别是早期诊断十分困难,应重视各种首发症状,其初期临床表现主要为:①起病多无明显诱因;②上腹不适的部位较深,范围较广;⑧不适的性质较模糊;④不适与饮食的关系不一,有的初期感到餐后不适,随后逐渐转为持续存在,也可能与饮食无关;⑤无消化性溃疡的周期性,却有进行性加重,出现隐痛、胀痛和腰背痛;⑥伴有乏力和进行性消瘦;⑦不能解释的糖尿病。一般认为40岁以上患者近期出现下例临床表现时,应考虑本病,但此时往往已属晚期:①进行性胆汁淤积性黄疸; ②原因不明的顽固性上腹痛、腰背痛;⑧不能解释的进行性体重减轻;④近期出现的脂肪泻、糖尿病或糖尿病突然加重者,应尽快根据客观条件进行上述有关检查。如诊断仍不能明确,应考虑剖腹探查,争取手术切除肿瘤。Harbric等提出剖腹探查的指征为:①近期内发生消瘦伴无法解释的上腹痛,尤其是老年的糖尿病患者;②疼痛放射至背部,尤以夜间为甚,需膝屈曲、前俯坐位或取胎儿样屈曲位始得缓解者;⑧原来精神正常的老年人发生严重精神抑郁综合征者;④不能以其他原因解释的持续不退的阻塞性黄疸,并伴有持续性腰痛或背痛者;⑤老年人近期内发生持续性腰痛和背痛,伴有多发性静脉血栓形成,或游走性血栓性静脉炎者。

当胰腺癌以上腹饱胀、隐痛、胀痛不适等症状起病时,易误诊为慢性胃炎和消化性溃疡等慢性胃部疾患,但后两者临床经过为非进行性,多无体重减轻和食欲减退,胃镜检查对诊断常有决定性意义。在胰腺癌初期黄疸出现前,常有上腹饱胀、隐痛、不适等前驱症状,与病毒性肝炎的一些表现颇相似,易被和诊为肝炎,但肝炎早期出现的病毒感染标记物(HbsAg、HbeAg),血清转氨酶明显上升与胰腺癌不同;而当胰腺癌出现阻塞性黄疸时,可被误诊为胆汁淤积性肝炎,但后者在B超上无肝内外胆管扩张。胰腺癌与慢性胰腺炎易混淆,有时临床表现、B超和CT检查均很相似,如X线腹部平片、超声或 CT发现胰腺部位有钙化斑点,则对慢性胰腺炎的诊断有帮助。经CT、B超引导或手术下胰腺细针穿刺细胞学检查可确定诊断。胆管癌、Vater壶腹癌与胰头癌的解剖位置邻近,三者的临床表现十分相近,但手术疗效和预后不同,应注意鉴别。

治疗

手术治疗是胰腺癌“治愈”的最佳选择。不幸的是,约80%的病人无法尝试这种治疗。近来由于分期的改良,一些作者报告接受手术治疗的病人的比例有所上升。

1935年,Wipple、Parsonst和Mullins报告了一例胰十二指肠二期切除术,该例为壶腹部癌,十二指肠全部切除。到目前为止,基本上一直沿用这种手术方式,并一期完成,称之为惠普尔(Wipple)手术。

1.术前准备:

有可能选择Wipple手术的病人术前一般需进行基本的生理准备。年龄不是切除术的禁忌问题。如果病人摄入差,或有恶心呕吐,术前合适的补充水分是关键的。术前应纠正水和电解质紊乱,防止术后发生肾衰。由于胆管堵塞和诱发胆管炎,常伴有肝功能恶化,白蛋白水平和凝血试验是极易进行的肝功能测定法。注射维生素K,或新鲜的冻血浆,可以恢复病人的凝血机制。一般不主张在术前对堵塞的胆管进行体外引流,因为引流后很快就会发生菌丛生长,进一步损坏肝功能。此时内窥镜胆汁引流的作用有待于充分肯定。

加强心血管监测在术前、术中和术后都是有帮助的。由于需留置硬膜外导管以控制术后疼痛,同时也为了改善病人的肺通气功能。围手术期抗菌素的运用是必要的。

2.切除性手术

如有腹膜表面、网膜、肝脏和横结肠这些区域的任一部位受到侵犯,都不能行胰切除术。对一些不需要手术而需要其他治疗的病人来说,组织学论断确为重要。

“保留幽门”Whipple手术是近来对Wipple手术的一种改进,它保留十二指肠的第一部分,维持正常的胃容量可改善营养状况。由于保留幽门,很有可能因疏忽而残留一些肿瘤,事实也证明有这种可能。

3.并发症

Wipple手术的并发症有败血症、胆瘘或胰瘘、以及出血。死亡率波动在27%~46%。败血症的发生常常是由于来自胃肠道的血液潴留或漏出,许多病例都采取经皮穿刺引流这种侵入性的处理方法。10%~18%的病人发生胰瘘,胰瘘的表现类似败血症,7%~10%的死亡率与胰瘘有关。术后立即发生的出血通常是血管未结扎好,或是由于未发现的血管内血凝块。迟发性的出血可能是由于败血症或瘘形成导致动脉坏死或结扎线脱落。胰切除术后,特别是幽门保留手术后的胃排空延迟是一种相对常见的没有生命威胁的并发症,但可能诱发局部腹膜炎。发生率较低的并发症有:肠梗阻、肠系膜血栓、肝功能衰竭、胆管炎、胰腺炎、肾功能衰竭和坏死性筋膜炎。

预后预防

到目前为止,接受胰十二指切除术的胰腺癌病人的5年生存率极低。据报告从3%~25%不等。偶尔有报告肿瘤很大的病人生存很长时间,但生存者的大多数却是小的病灶,并没有淋巴侵犯(T1,N0,M0)。胰切除后的平均生存期是17个月。最近的研究指出,围手术期输血有害于胰十二指肠切除术后的生存率。此外,肿瘤DNA倍性和细胞增殖指数与肿瘤的大小和阳性淋巴结数量一样,或更明确地预示生存情况。

 

 

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